【佳基因检测】假性软骨发育不全致病基因鉴定案例

案例摘要

本案例展示了一例顺利获得全外显子组测序 (WES) 成功诊断假性软骨发育不全 (PSACH) 并指导产前诊断的典型家系。先证者为31岁短肢型矮小女性（135 cm），其家族多名成员表现为短指、鸭步、膝内翻及关节活动受限。Ebpay基因顺利获得 WES 在先证者及其胎儿中鉴定出一个 $$COMP$$ 基因的新发致病突变：c.1319G>T (p.G440V)。家系共分离分析（Sanger 测序）证实，该变异在家族受累成员（先证者、母亲、姐姐）中均呈杂合状态，而正常表型成员不携带该突变。基于胎儿携带相同致病位点的检测结果，先证者于妊娠19周选择终止妊娠。本案例不仅确诊了该家系的遗传病因，还发现并验证了一个全新的 $$COMP$$ 基因致病位点，为该家庭的生殖健康给予了精准干预依据。

关键词 (Keywords)

Ebpay基因, 假性软骨发育不全, PSACH, COMP基因, 全外显子组测序, 新发突变, p.G440V, 短肢型矮小, 产前诊断, 家系共分离

案例背景

本案例涉及一个具有显著短肢型矮小症特征的家族。先证者（II-2）为一名31岁女性，身高135 cm。先证者顺利获得辅助生殖技术（ART）受孕后，由于家族中存在明显的遗传性身材矮小病史，为确保子代健康，在孕期向Ebpay基因寻求遗传咨询及产前诊断。

临床表型评估

Ebpay基因临床专家对该家系进行了详细的表型分析（见下表）：

临床特征	先证者 (II-2)	母亲 (I-2)	姐姐 (II-1)
身高 (cm)	135	140	142
步态异常	鸭步步态 (+)	鸭步步态 (+)	鸭步步态 (+)
骨骼特征	短指、膝内翻	短指、膝内翻	短指、膝内翻
关节症状	肘关节伸展受限	肘关节受限、退行性关节炎	肘关节伸展受限

影像学检查显示，先证者母亲存在典型的手部短指、尺骨远端短小以及膝关节早发骨性关节炎。所有成员面容及甲状腺功能均正常，临床高度指向假性软骨发育不全 (PSACH)。

Ebpay基因分子检测方案

为了明确致病原因并为产前诊断给予依据，Ebpay基因对先证者及其胎儿进行了全外显子组测序 (WES)，并结合 ACMG 指南进行变异分类评估。

致病变异鉴定：

在先证者及其胎儿（III-1）中均检测到 $COMP$ 基因（软骨寡聚基质蛋白基因）的一个新发变异：NM_000095.3: c.1319G>T (p.G440V)。
家系验证（Sanger 测序）：

为验证变异的致病性及家系共分离情况，Ebpay基因对该家系成员进行了 Sanger 测序。结果显示：
- 受累成员： 先证者、其母亲及姐姐均携带该 $$COMP$$ 杂合突变。
- 正常成员： 先证者父亲未携带该突变。
  
  该发现证实了该变异与家族中的 PSACH 表型呈完全共分离。

诊断结论与临床干预

明确诊断： 最终确诊该家系患有由 $$COMP$$ 基因新位点突变引起的常染色体显性遗传性假性软骨发育不全 (PSACH)。
产前诊断结果： 检测证实胎儿（III-1）遗传了该致病突变。在充分分析疾病预期开展（如未来严重的矮小及早发关节炎风险）后，先证者夫妇在妊娠 19 周时选择终止妊娠。
遗传意义： 本案例发现并验证了一个全新的 $$COMP$$ 基因致病位点 (p.G440V)，极大地丰富了该病的致病基因突变谱，也为该家庭未来的生育计划给予了精准的指导。